Năm 1657, ông tham gia thi Hương và đỗ Hương cống.

Năm 1659, ông thi Hội đỗ tam trường và được tuyển vào làm việc trong triều.

Năm 1667 đời Lê Huyền Tông, ông đỗ đồng tiến sĩ khoa Đinh Mùi, lúc 30 tuổi.

Năm 1672, ông được bổ làm Đô đốc liên tỉnh Hải Dương - Yên Quảng.

Trong các năm từ 1674 đến 1681, ông đã bốn lần tham gia vào phái đoàn của triều đình Lê - Trịnh đi công cán sang nhà Thanh.

Năm 1684, ông được bổ nhiệm làm Phó đô ngự sử. Đầu năm 1691, ông được thăng làm Tả thị lang bộ Lại. Cuối năm 1692, ông được kiêm thêm chức Đô ngự sử.

Sang năm 1693, Nguyễn Quán Nho được thăng làm Thượng thư bộ Binh rồi cùng Thượng thư bộ Hình là Lê Hy vào phủ chúa Trịnh làm Tham tụng. Năm 1694, ông đã cùng Lê Hy dâng tờ khải xin thi hành 6 điều mà hai ông đã kiến nghị như kiểm tra lại mốc giới ruộng đất, chỉnh đốn việc xử kiện, việc khảo công quan lại... và đã được chúa Trịnh phê chuẩn thi hành. Ông ở ngôi tể tướng 5 năm, làm việc giản dị, không giấu giếm[2].

Năm 1696, triều đình tổ chức thi cho các quan. Chúa Trịnh Căn triệu ông vào nghĩ đề bài và dặn giữ bí mật. Ông nói chuyện với người khác, đề thi bị lộ ra. Trịnh Căn giận dữ giáng ông xuống làm Tả thị lang bộ Binh. Sau đó Đô ngự sử Nguyễn Quý Đức cũng bị giáng chức, Trịnh Căn lại điều ông thay Quý Đức làm Đô ngự sử. Ông đảm nhận công việc Đô ngự sử trong 7 năm.

Năm 1702, ông được phục ngôi Tể tướng, Thượng thư bộ Lễ, coi việc tòa Trung thư, tước Hương Giang bá. Ông cùng Lê Hy làm Tể tướng, nhưng Lê Hy nghiêm khắc còn Nguyễn Quán Nho khoan dung hơn, nhiều người được nhờ cậy. Vì vậy đương thời có câu ca dao:

Sách Đại Nam quốc sử diễn ca cũng ghi:

Năm 1707, Nguyễn Quán Nho về hưu. Ngày 12 tháng 8 năm 1708, ông qua đời, thọ 71 tuổi.